Neuigkeiten aus der Forschung

Wirkungsvolle Therapien gegen AZ müssen früher ansetzen

Im Interview vom 15. September 2017 berichtete die NZZ von den Forschungstätigkeiten von John A. Hardy. Er hat die Alzheimer-Forschung in den letzten dreissig Jahren stark vorangetrieben. Trotz mehrer Fehlschläge bei der Entwicklung von wirkungsvollen AZ-Medikamenten, glaubt er daran, dass sie Krankheit besiegt werden kann.

 

Von seiner Forschungstätigkeit berichtet er, dass seit den 1990er-Jahren klar ist, dass es Genmutationen gibt, die mit der Entwicklung von AZ zusammenhängen. Er seit wenigen Jahren hingegen ist bekannt, dass die Krankheit bereits 20 bis 30 Jahre vor den ersten Symptomen beginnt. Das führt zum Schluss, dass bis anhin viel zu spät mit Therapien begonnen wurde.

 

Die Diagnose ist möglich über Hirnscans oder über typische Alzheimer-Proteine, Beta-Amyloid genannt (siehe Darstellung), das in der Hirn-Rückenmark-Flüssigkeit gefunden wird. Da beide Diagnose-Möglichkeiten sehr aufwändig sind, wäre die dritte, Hochrisiko-Patienten mittels eines genetischen Markers zu identifizieren und erst bei diesen die weiteren Tests durchzuführen. 

 

Die Sinnhaftigkeit einer Frühdiagnose sieht Mr. Hardy in der Möglichkeit, dass Betroffene an klinischen Studien teilnehmen können. Derzeit laufen zwei grosse klinische Studien, an denen teilgenommen werden könnte.

 

Neben dem Hochrisiko-Gen gibt es aber auch ein schützendes Gen. Die Untersuchung dessen könnte zu Therapie-Möglichkeiten führen, von denen alle profitieren könnten. So hat eine Studie in Island eine bestimmte Mutation im Amyloid-Gen entdeckt, die vor AZ schützt. Dieses Enzym verhindert, dass das Protein von einem Enzym namens BACE1 zerteilt wird, was ein wichtiger Schritt bei der Entstehung der schädlichen Amyloid-Plaques im Gehirn ist (siehe Darstellung).

 

Neben der Amyloid-Plaques als Ursache für AZ werden auch de sog. Tau-Fibrillen (siehe Darstellung) genauer auf ihre Rolle bei der Entstehung der Krankheit untersucht. Das sind unauflösliche Fasern aus dem sog. Tau-Protein, das sich bei Alzheimer in Nervenzellen ansammelt. Hier sieht Mr. Hardy einen vielversprechenden Ansatz-Punkt. Genauso aber bei Immun-Therapien, bei denen das Immunsystem modelliert wird, um gegen Plaques und Fibrillen vorzugehen.


Neues zum Thema der Demenz-Prävenation

Der Nutzen von Demenz-Präventions-Massnahmen wird in einem neuen Bericht einer US-Expertengruppe genauer untersucht, wie The Scientific American in einem Artikel vom 22. Juni 2017 berichtet.

 

Eine 17-köpfige Experten-Gruppe, zusammen gebracht von der National Academies of Sciences, stellte fest, dass keine Massnahme der Demenz-Prävention einen durch eingehende Studien belegten Nutzen nach sich zieht. Grundsätzlich haben sie festgestellt, dass der Grossteil der Studien sich gegenseitig widerlegen.

 

Die untersuchten Massnahmen der Demenz-Prävention umfassen die folgenden drei:

  • Gehirntraining
  • Kontrolle des Bluthochdrucks
  • Bewegung

Gehirntraining

Programme, welche auf das Training der mentalen Abläufe ausgerichtet sind, kontrollieren regelmässig die Fortschritte der Probanden. Die Experten-Gruppe bezeichnet diese Belege aber als “low to moderate strength”. Das grösste Problem wurde dabei darin gesehen, dass für die auf die Studie folgenden zwei Jahre eine Verbesserung festgestellt werden konnte aber nicht für die kommenden 5-10 Jahre.

 

Die Resultate anderer Studien waren noch fragwürdiger. Weitere Studien besagen, dass Gehirntraining altersbedingten mentalen Abbau verlangsamen kann - aber nicht die Entwicklung von Alzheimer.

Kontrolle des Bluthochdrucks

Die Belege, dass die Kontrolle des Blutdrucks der Entwicklung von Demenz entgegen steht, ist  weniger verlässlich. Obwohl keine speziellen Trials durchgeführt wurden, beschloss das Komitee dennoch, dass “genügend” Belege anderer Studien vorlagen, gepaart mit dem grundlegenden Verständnis davon, wie das Gehirn funktioniert, um zu belegen, dass die Kontrolle von Bluthochdruck (insb. zw. 35 und 65 Jahren) die Entwicklung von Alzheimer vorbeugen und verlangsamen kann.

Bewegung

Es liegen nicht genügend Belege dafür vor, dass Bewegung die Entwicklung von Alzheimer vorbeugen oder verlangsamen kann. Kontrollierte Trials zeigten nur in gew. Bereichen Vorteile, obwohl andere Studien belegten, dass tägliche Bewegung anderen altersbedingten mentalen Abbau vorbeugt (aber nicht Alzheimer).

 

Die Experten-Gruppe konkludiert, dass es relevant ist die Hintergründe der Belege für den Nutzen dieser Massnahmen zu kennen, um einen informierten Entscheid für das eigene Leben treffen zu können.


Mirkoroboter im Kampf gegen Krankheitserreger

Wie ist es Bakterien, wie z.B. Trypanosoma brucei, möglich, sich derart elegant an den Wechsel vom Blutsauger, der Tsetsefliege, zum Menschen anzupassen? Dies ist nur eine der vielzähligen Fragen, welchen Professor Bradley Nelson mit seinem Team an der ETH Zürich nachgeht. Die NZZ vom 2. Dezember 2016 berichtete über seine Forschung, welche es eines Tages ermöglichen soll, Medikamente oder Instrumente mithilfe eines Mirkoroboters direkt zum Krankheitsherd zu manövrieren, um blockierte Arterien zu öffnen, Krebszellen zu zerstören oder Wirkstoffe zu platzieren.

 

Fortbewegung

Die Fortbewegung der kleinen Helfer ist dabei eine der grossen Herausforderungen. Eine der Ansätze für den Antrieb der Mirkoroboter entspricht einer Nachbildung der Geissel von E. coli. Die Forscher beschichteten dabei ihre Nachbildungen mit einer magnetischen Substanz und setzten sie durch ein rotierendes Magnetfeld in Bewegung.

 

Erste Einsätze

Ersetze Einsätze für die Roboter sind für das Auge vorgesehen, da sich Eingriffe dort von aussen gut verfolgen liessen. Ziel ist dabei die Beseitigung von abgestorbenem Gewebe, welches zur Erblindung führen kann. Erfolgreiche Tests wurden schon an einem Hasen und einer Maus durchgeführt. Nelsons Angaben zufolge wäre es möglich, dass es in den nächsten fünf Jahren zu klinischen Studien am Menschen kommen werde.

 

Mehr zu diesem Thema entnehmen Sie der Homepage des Institute of Robotics and Intelligent Systems der ETH Zürich.


Antikörper im Kampf gegen Alzheimer

Nach wie vor ist unbekannt, was Alzheimer auslöst. Man weiss, dass die Krankheitsprozesse im Gehirn von Betroffenen 10 bis 15 Jahre vor dem Auftreten erster klinischer Symptome, wie z.B. Gedächtnisverlust, beginnen. Forschende der UZH konnten nun belegen, dass sich ein menschlicher monoklonaler Antikörper - genannt Aducanumab - gezielt an krankheitsverursachende Hirnablagerungen bindet. Dies führt in der Folge zu dessen Entfernung durch Mikrogliazellen.

 

Wie die UZH am 31.8.2016 berichtete, brachte eine einjährige Therapie mit dem Antikörper im Rahmen einer klinischen Phase Ib-Studie  die Beta-Amyloid-Plaques im Hirn der Betroffenen praktisch vollständig zum Verschwinden. Diese Resultate wurden zusammen mit dem Biotechnologie-Unternehmen «Biogen» und der UZH-Spin-off «Neurimmune» erzielt.

 

Rückgang der Ablagerungen im Gehirn zeit- und dosisabhängig

Die Ergebnisse der Studie geben Hoffnung dafür, bei der Behandlung von Alzheimer Fortschritte machen zu können, wie  Roger M. Nitsch, Professor am Institut für Regenerative Medizin der UZH, feststellt. Die Wirkung des Antikörpers sei beeindruckend, der Effekt aber klar zeit- und dosisabhängig. Bei den Patienten, welche die höchste Antikörperdosis erhielten, waren nach einem Jahr praktisch keine Beta-Amyloid-Plaques mehr nachweisbar.

 

Zudem wurde festgestellt, dass Aducanumab auch bei den klinischen Symptomen  gute Resultate zeigte. Bei den Patienten der Placebogruppe verschlechterten sich die geistigen Fähigkeiten signifikant, während sie bei den Patienten mit der höchsten Antikörperdosis deutlich stabiler blieben.

 

Die vielversprechenden Ergebnisse von Aducanumab werden aktuell in zwei breit ausgelegten klinischen Studien der Phase III untersucht, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Antikörpers weitergehend zu evaluieren.


Hoffnung für Alzheimer-Patienten & Wirkung der Pflege

Wie die UZH am 25.2.2016 berichtete, haben Forscher herausgefunden, wie sich Enzyme, welche zu Alzheimer führen, ohne negative Nebenwirkungen hemmen lassen könnten. Gemeinsam mit Forschern in der Schweiz, in Deutschland und in Indien hat das Team von Prof. Lawrence Rajendran des Instituts für Regenerative Medizin der Universität Zürich eine zielgerichtet wirkende Substanz entwickelt. Sie blockiert die krankheitsverursachende Funktion eines Enzyms in den Zellen, ohne dessen andere, lebenswichtige Funktionen zu unterbinden. Kennzeichnend  für die Alzheimer-Krankheit sind Proteinablagerungen im Gehirn der Patienten, welche mitverantwortlich sind für das chronisch fortschreitende Absterben der Hirnzellen. Diese Plaques können heute in sehr frühen Stadien nachgewiesen werden, lange vor Auftreten der ersten Symptome der Demenzkrankheit. Diese Proteinklumpen bestehen hauptsächlich aus dem β-Amyloid-Peptid (Aβ). Dieses entsteht, wenn das Vorläufereiweiss Amyloid-Precursor-Protein (APP) durch zwei Enzyme, die β-Sekretase und die γ-Sekretase, in drei Teile gespalten wird, darunter auch das toxische Aβ.

 

Schädlichen Prozess blockieren, ohne nützliche Funktionen zu unterbinden

 

Wird die β-Sekretase oder die γ-Sekretase blockiert, wird die Bildung von β-Amyloid-Peptid unterbunden. Die Forschung konzentriert sich deshalb seit vielen Jahren auf diese beiden Enzyme als therapeutische Angriffspunkte. Die Ergebnisse vergangener klinischen Studien mit Substanzen, die die γ-Sekretase blockieren, sind aber ernüchternd. Das Problem liegt darin, dass das Enzym auch an anderen, wichtigen Zellprozessen beteiligt ist. Die Enzymhemmung führte damit zu schweren Nebenwirkungen wie Magendarmblutungen oder Hautkrebs.

 

Die Forscher konzentrieren ihre Anstrengungen daher auch auf die β-Sekretase. Auch hier bestehen die gleichen Herausforderungen. Die Wissenschaftler konnten hier aber zeigen, dass das Alzheimer-Protein APP von der β-Sekretase in speziellen, durch Membranhüllen abgeteilten Bereichen in den Zellen gespalten wird, den Endosomen. Die anderen, lebenswichtigen Eiweisse werden in anderen Bereichen der Zelle verarbeitet. Diese räumliche Trennung der Proteinverarbeitung machten sich die Forscher zunutze.

 

So gelang es ihnen, eine Substanz zu entwickeln, welche die β-Sekretase ausschliesslich in den Endosomen bremst, wo das β-Amyloid-Peptid entsteht. Die spezifische Wirksamkeit des Inhibitors eröffnet einen vielversprechenden Weg, um Alzheimer zukünftig wirksam zu behandeln, stellt Rajendran fest. Nun soll der Medikamentenkandidat weiterentwickelt werden, um ihn zuerst an Mäusen und schliesslich in klinischen Studien an Alzheimer-Patienten zu testen.

 

Forschung an der PUK

Die NZZ  vom 3.9.2016 berichtete, dass an der psychiatrischen Universitätsklinik  zur Zeit die weltweit grösste Längsschnittstudie zur Stabilisierung der Lebensqualität im höchsten Alter durchgeführt wird. Der Studienleiter Nathan Theill konnte in einer Stichprobe von 45 000 Personen aufzeigen, dass sich mithilfe professioneller Pflege der Gesundheitszustand in den letzten beiden Lebensjahren stabilisieren lässt.